國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織安徽、湖北、河北省食品藥品監(jiān)督管理局分別對(duì)其行政區(qū)域內(nèi)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)安徽艾珂爾制藥有限公司、武漢五景藥業(yè)有限公司和石家莊格瑞藥業(yè)有限公司存在嚴(yán)重違法違規(guī)行為。現(xiàn)通告如下：
一、安徽艾珂爾制藥有限公司存在的問(wèn)題
（一）擅自改變生產(chǎn)工藝，編造批生產(chǎn)記錄。
該企業(yè)阿昔洛韋滴眼液、利巴韋林滴眼液等滴眼劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)的生產(chǎn)工藝為非無(wú)菌生產(chǎn)工藝，最終產(chǎn)品須經(jīng)流通蒸汽消毒滅菌。由于該企業(yè)滴眼劑包裝材料不能使用流通蒸汽消毒，企業(yè)擅自將生產(chǎn)工藝變更為無(wú)菌生產(chǎn)工藝，不進(jìn)行最終滅菌，也未按法律法規(guī)要求提出補(bǔ)充申請(qǐng)。為掩蓋變更生產(chǎn)工藝的問(wèn)題，企業(yè)編造阿昔洛韋滴眼液、利巴韋林滴眼液等批生產(chǎn)記錄生產(chǎn)流程卡和滅菌崗位記錄的滅菌數(shù)量、滅菌開(kāi)始時(shí)間、升溫時(shí)間、滅菌時(shí)間、降溫時(shí)間、滅菌結(jié)束時(shí)間、操作人、復(fù)核人等數(shù)據(jù)。
（二）質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理關(guān)鍵崗位相關(guān)人員不能充分履行崗位職責(zé)。
質(zhì)量受權(quán)人未從事過(guò)滴眼劑、無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理，不具備相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)。質(zhì)量控制（QC）負(fù)責(zé)人不能獨(dú)立履行質(zhì)量管理職責(zé)，未執(zhí)行利福平溶液片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未進(jìn)行環(huán)氧乙烷殘留量分析方法驗(yàn)證。無(wú)菌檢查實(shí)驗(yàn)室管理混亂，需陰涼儲(chǔ)存的培養(yǎng)基儲(chǔ)存在不具備陰涼儲(chǔ)存條件的器具清洗和滅菌間，對(duì)照菌種的傳代菌種與工作菌種混用。
（三）滴眼劑無(wú)菌操作及質(zhì)量控制不嚴(yán)。
1．該企業(yè)滴眼劑瓶的密封件采取瓶嘴與瓶蓋旋蓋方式密封，未進(jìn)行微生物浸入試驗(yàn)，未驗(yàn)證包裝容器完整性。
2．該企業(yè)滴眼劑瓶進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)，采用三層聚酯塑料袋密封包裝，未驗(yàn)證包裝形式及材料對(duì)環(huán)氧乙烷氣體滅菌效果的影響。
3．滅菌后的滴眼劑瓶的外包裝未經(jīng)消毒處理，直接經(jīng)物流通道進(jìn)入B+A區(qū)域。
4．C級(jí)潔凈區(qū)無(wú)懸浮粒子和微生物日常動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，未在關(guān)鍵操作完成后對(duì)表面和操作人員進(jìn)行表面微生物監(jiān)測(cè)。
5．藥液除菌過(guò)濾系統(tǒng)除菌過(guò)濾器采用離線方式滅菌后安裝，未采取單向流保護(hù)措施，未對(duì)循環(huán)除菌過(guò)濾時(shí)的最大過(guò)濾容量進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)。
6．滴眼劑灌封設(shè)備采用壓縮空氣對(duì)滅菌后的滴眼劑瓶進(jìn)行吹掃、灌裝，該企業(yè)未制定壓縮空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
二、武漢五景藥業(yè)有限公司存在的問(wèn)題
（一）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題。
1．雙光束紫外分光光度計(jì)（TU-1901，ZJ08B-45）工作站無(wú)權(quán)限設(shè)置，可修改電腦系統(tǒng)時(shí)間，無(wú)審計(jì)追蹤功能，使用日志無(wú)備份、無(wú)歷史記錄。
2．編造、修改批檢驗(yàn)記錄。色甘酸鈉滴眼液中間體同一批次產(chǎn)品出現(xiàn)多個(gè)檢驗(yàn)記錄（“16010401”和“16010401改”）；批次（16010405）檢驗(yàn)記錄查無(wú)實(shí)際生產(chǎn)記錄；多個(gè)批次（15070401、15070402、15070403）檢驗(yàn)記錄的創(chuàng)建時(shí)間間隔極短，檢驗(yàn)時(shí)間有重疊。
3．涉嫌實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)造假。硝酸毛果蕓香堿滴眼液（10ml:0.1g，批號(hào)13110401）中間產(chǎn)品含量測(cè)定項(xiàng)目中，對(duì)照品1-1、2-1和2-2圖譜的7個(gè)色譜峰保留時(shí)間、理論板數(shù)完全一致。
（二）生產(chǎn)管理問(wèn)題。
1．涉嫌批生產(chǎn)記錄造假。2016年1月30日、1月31日、2月1日液體一車間D生產(chǎn)線共生產(chǎn)諾氟沙星滴眼液1批、酞丁胺滴眼液2批、色甘酸鈉滴眼液5批，其中多個(gè)批次的生產(chǎn)工序時(shí)間重疊，批生產(chǎn)記錄中相關(guān)設(shè)備與使用臺(tái)賬不符，原輔料配料/核料單與庫(kù)房領(lǐng)料單不符，崗位人員簽名與人員考勤記錄不符。
2．涉嫌驗(yàn)證數(shù)據(jù)造假。液體一車間D生產(chǎn)線培養(yǎng)基無(wú)菌模擬灌裝試驗(yàn)與個(gè)別產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄時(shí)間重疊，如培養(yǎng)基無(wú)菌模擬灌裝試驗(yàn)再驗(yàn)證報(bào)告（VR-PV004-03和VR-PV004-04）中，灌裝機(jī)A級(jí)層流塵埃粒子在線監(jiān)測(cè)時(shí)間分別與珍珠明目滴眼液（批號(hào)15040407）和硫酸新霉素滴眼液（批號(hào)15100401）的灌裝時(shí)間重疊。
（三）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問(wèn)題。
1．涉嫌擅自改變生產(chǎn)工藝。2013年11月24日生產(chǎn)的硝酸毛果蕓香堿滴眼液（10ml：0.1g，批號(hào)13110401）未按現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定的批量（3萬(wàn)支、5萬(wàn)支）生產(chǎn)，實(shí)際生產(chǎn)批量為9萬(wàn)支；企業(yè)滴眼劑生產(chǎn)由非無(wú)菌工藝變更為無(wú)菌工藝，內(nèi)包材聚丙烯瓶的滅菌方式由環(huán)氧乙烷滅菌改為Co60輻照滅菌，未納入變更管理；2013年12月1日起處方中的磷酸鹽緩沖劑變更為氫氧化鈉、EDTA-2Na，目前尚未提出補(bǔ)充申請(qǐng)。
2．質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量管理人員不能正確履行崗位職責(zé)。檢查品種工藝規(guī)程（TS-PM1025-00，執(zhí)行時(shí)間2013年12月1日—2015年11月26日）中，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)目，不符合《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版）第二增補(bǔ)本要求；2014年以來(lái)生產(chǎn)的檢查品種未進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察；未按計(jì)劃于2014年7月下旬實(shí)施不合格批次產(chǎn)品召回工作。
三、石家莊格瑞藥業(yè)有限公司存在的問(wèn)題
（一）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題。
1．擅自修改工作站系統(tǒng)時(shí)間。高效液相色譜儀（型號(hào)：LC-2030，儀器編號(hào)：H269）工作站系統(tǒng)日志顯示，該企業(yè)曾于2016年4月22日將系統(tǒng)時(shí)間調(diào)整為2015年10月21日，之后再次調(diào)整回2016年4月22日。高效液相色譜儀（型號(hào)：LC-2030，儀器編號(hào)：H269）操作軟件數(shù)據(jù)顯示，命名為L(zhǎng)G201509的文件內(nèi)容為2015年11月的內(nèi)容，創(chuàng)建時(shí)間為2015年10月28日。
2．實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄造假。該企業(yè)氯霉素滴眼液（批號(hào)：150401）6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)為檢驗(yàn)員于11月6日調(diào)整計(jì)算機(jī)時(shí)間到2015年10月29至10月31日后補(bǔ)測(cè)。
（二）原始記錄數(shù)據(jù)丟失無(wú)法溯源。
1．氯霉素原料藥（批號(hào)：0091404003）檢驗(yàn)原始記錄丟失。該批原料藥檢驗(yàn)報(bào)告日期為2014年7月22日，檢驗(yàn)日期為2014年7月21日。相關(guān)檢驗(yàn)用儀器高效液相色譜儀（型號(hào)：Ultimate3000，儀器編號(hào)：H255）和天平無(wú)2014年7月份的儀器使用記錄；氣相色譜儀（型號(hào)：GC-2014C，儀器編號(hào)：H260）中無(wú)相應(yīng)數(shù)據(jù)，無(wú)儀器使用記錄。
2．氣相色譜儀（儀器編號(hào)：H260）2014年工作站內(nèi)的數(shù)據(jù)丟失，且未備份。
（三）計(jì)算機(jī)化分析儀器未執(zhí)行授權(quán)管理。
高效液相色譜儀（儀器編號(hào)：H255、H269）、氣相色譜儀（儀器編號(hào)：H260）、原子吸收分光光度計(jì)（儀器編號(hào)：H246）的工作站操作員的界面均可以改動(dòng)工作站時(shí)間。
四、安徽艾珂爾制藥有限公司、武漢五景藥業(yè)有限公司、石家莊格瑞藥業(yè)有限公司上述行為嚴(yán)重違反《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等有關(guān)規(guī)定。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局要求安徽、湖北、河北省食品藥品監(jiān)督管理局收回上述三家企業(yè)的滴眼劑《藥品GMP證書(shū)》，監(jiān)督企業(yè)立即封存相關(guān)產(chǎn)品，責(zé)令企業(yè)召回已銷售產(chǎn)品，并對(duì)企業(yè)違法違規(guī)生產(chǎn)行為立案調(diào)查。
上述三家企業(yè)要嚴(yán)格按照《藥品召回管理辦法》規(guī)定，對(duì)所生產(chǎn)滴眼劑的生產(chǎn)、銷售及使用情況進(jìn)行排查，查清所有有效期內(nèi)相關(guān)滴眼劑產(chǎn)品的批次、銷售流向，召回市場(chǎng)銷售的所有產(chǎn)品。相關(guān)情況應(yīng)于2016年8月30日前向社會(huì)公布，并報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局。
各省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)監(jiān)督本行政區(qū)域內(nèi)相關(guān)企業(yè)和單位配合做好上述藥品召回工作。安徽、湖北、河北省食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)于2016年9月20日前將調(diào)查處理情況報(bào)告國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，其他省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)管部門(mén)發(fā)現(xiàn)相關(guān)問(wèn)題及時(shí)報(bào)告。
五、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局要求所有經(jīng)營(yíng)、使用單位立即停止銷售和使用安徽艾珂爾制藥有限公司、武漢五景藥業(yè)有限公司、石家莊格瑞藥業(yè)有限公司所有滴眼劑產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)上報(bào)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)。
六、各省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)管部門(mén)要立即組織對(duì)行政區(qū)域內(nèi)滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展專項(xiàng)檢查，重點(diǎn)檢查滴眼劑生產(chǎn)工藝是否與注冊(cè)申報(bào)的工藝相一致，以及生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)可靠性等方面，發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為及時(shí)嚴(yán)肅處理。各地檢查情況于2016年9月20日前報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局將繼續(xù)組織對(duì)市場(chǎng)銷售的滴眼劑產(chǎn)品進(jìn)行檢查和檢驗(yàn)，一旦發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)生產(chǎn)行為，將依法嚴(yán)肅查處。
特此通告。
食品藥品監(jiān)管總局
2016年8月18日